6月29日，复旦大学璩良研究团队在《自然-生物医学工程》发文，成功开发出一种可兼容完全碱基修饰的核糖核酸（circRNA）技术平台，解决了环状核糖核酸长期无法像信使核糖核酸那样通过碱基修饰降低免疫原性的瓶颈，使其同时具备高稳定性与低免疫原性。
环状核糖核酸虽凭借共价闭环结构克服了线性信使核糖核酸半衰期短的缺陷，但体外转录产物在哺乳细胞中会诱发强烈天然免疫；若以修饰碱基替换原始碱基，又会破坏环状核糖核酸中Ⅰ型内含子与内部核糖体进入位点的二级结构，导致环化和翻译效率显著降低。为此，研究团队筛选出一种源自黑甲虫病毒的短序列翻译增强元件（BBV），并发现其能驱动修饰碱基RNA的翻译；同时结合特定的核酶环化元件，实现了完全碱基修饰环状RNA的精准制备。此外，团队利用滚环翻译机制，有效克服了短序列元件翻译效率有限的缺陷，实现了蛋白质的高效表达。实验数据显示，该碱基修饰环状RNA在多种细胞及小鼠模型中均表现出极低的先天免疫刺激反应。在应用层面，基于该技术开发的癌症疫苗在抑制肿瘤生长方面效果显著，优于传统未修饰环状RNA及mRNA疫苗。更为重要的是，该技术成功拓展至疫苗之外的领域：在肥胖小鼠模型中，其有效调控了血糖水平并改善了脂肪肝；在自身免疫性脑脊髓炎模型中，成功诱导了免疫耐受并缓解了疾病症状，为蛋白替代疗法及自身免疫疾病治疗提供了新方向。
原创 中信所
